Карипразин, применяемый в качестве дополнительной терапии большого депрессивного расстройства, достиг первичной конечной точки в исследовании фазы III

В клиническом исследовании 3111-301-001 фазы III карипразин (зарегистрирован в Америке под торговым наименованием Vraylar, в России – «Реагила») достиг первичной конечной точки, продемонстрировав к шестой неделе статистически значимое изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS) у пациентов с большим депрессивным расстройством.

В другом клиническом исследовании 3111-302-001 фазы III карипразин продемонстрировал к шестой неделе уменьшение числа симптомов депрессии по общему баллу MADRS по сравнению с плацебо, но не достиг статистической значимости.

Данные по безопасности соответствовали установленному профилю безопасности карипразина по всем показаниям без каких-либо новых выявленных сигналов по безопасности.

Партнер компании Gedeon Richter, компания AbbVie, объявила об основных результатах фазы III двух клинических исследований 3111-301-001 и 3111-302-001, оценивающих эффективность и безопасность карипразина в качестве дополнительной терапии пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР).

Основываясь на положительных результатах исследований 3111-301-001 и RGH-MD-75, а также на совокупности представленных данных, AbbVie намеревается подать заявку в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) на расширение показаний к применению карипразина для лечения БДР.

Габор Орбан (Gábor Orbán), генеральный директор компании Gedeon Richter: «Мы гордимся тем, что второе клиническое исследование фазы III показало статистически значимое и клинически достоверное улучшение у большой группы пациентов, не отвечающих должным образом на существующее лечение. Эти результаты приближают нас к потенциально новому варианту дополнительного лечения большого депрессивного расстройства».

В исследовании 3111-301-001 карипразин показал статистически значимое изменение общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери-Осберга (MADRS) от исходного уровня к шестой неделе по сравнению с плацебо. Пациенты, получавшие карипразин в дозе 1,5 мг/сутки, достигли улучшения общего балла по шкале MADRS на шестой неделе по сравнению с плацебо (p = 0,0050). Пациенты, получавшие карипразин в дозе 3,0 мг/сутки, продемонстрировали улучшение общего балла MADRS на шестой неделе по сравнению с плацебо, но не достигли статистической значимости (значение p=0,0727).

В исследовании 3111-302-001 карипразин продемонстрировал уменьшение числа симптомов депрессии к шестой неделе по общему баллу MADRS по сравнению с плацебо, но не достиг первичной конечной точки ни для дозы 1,5 мг/сутки, ни для дозы 3,0 мг/сутки.

В ранее опубликованном предрегистрационном исследовании RGH-MD-75 (фаза II-III), пациенты, получавшие гибкие дозы карипразина 2,0-4,5 мг/сутки в дополнение к продолжающейся антидепрессивной терапии (АДТ), на восьмой неделе достигли первичной конечной точки и улучшения общих показателей MADRS по сравнению с плацебо (p=0,0114).

Данные по безопасности карипразина во всех трех исследованиях соответствовали установленному профилю безопасности по всем показаниям без каких-либо новых выявленных сигналов по безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями, встречающимися у > 5% пациентов в группах карипразина в течение шестинедельного периода исследования, были акатизия, тошнота, бессонница, головная боль и сонливость.

Полные результаты исследований 3111-301-001 и 3111-302-001 будут представлены на одной из будущих медицинских конференций.

Большое депрессивное расстройство (БДР) – распространенное заболевание, которым страдают 19 миллионов человек всех возрастов в Соединенных Штатах.[1] Всемирная организация здравоохранения относит депрессию к третьей по значимости причине нетрудоспособности во всем мире и к числу основных факторов общего глобального бремени болезней. Симптомы могут включать подавленное настроение, потерю удовольствия или интереса к деятельности, изменения аппетита или веса, изменения сна, психомоторное возбуждение, потерю энергии, ощущение никчемности, нерешительность и мысли о смерти.[2]В Соединенных Штатах средний возраст начала первого эпизода составляет 26 лет,[3] а экономическое бремя БДР оценивается в 211 миллиардов долларов.[4]

Карипразин продается в США под торговым названием Vraylar и одобрен FDA для лечения депрессивных, острых маниакальных и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, а также шизофрении у взрослых. Gedeon Richter и AbbVie занимаются совместным развитием карипразина. Более 8000 пациентов во всем мире прошли курс лечения карипразином в рамках более чем 20 клинических испытаний, оценивающих эффективность и безопасность карипразина при широком спектре психических расстройств.

Об исследованиях 3111-301-001 и 3111-302-001. Исследование 3111-301-001 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, включавшее 759 участников, проведено в США, Болгарии, Эстонии, Германии, Венгрии, Украине и Великобритании. Исследование 311-302-001 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, включавшее 752 участников, проведено в США, Канаде, Чехии, Финляндии, Польше, Сербии и Словакии. В обоих исследованиях после периода скрининга продолжительностью до 14 дней пациенты с недостаточным клиническим ответом на монотерапию антидепрессантами (АДТ) были рандомизированы в три группы лечения (1: 1: 1). Первая группа получала карипразин 1,5 мг/сутки + АДТ, вторая группа получала карипразин 3,0 мг/сутки + АДТ, а третья группа получала плацебо + АДТ. В течение шести недель препарат принимали один раз в день в дополнение к продолжающемуся лечению АДТ, на которое пациент давал недостаточный клинический ответ.

Об исследовании RGH-MD-75 - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое амбулаторное многоцентровое исследование с гибким дозированием, включавшее 808 участников, проведено в США, Эстонии, Финляндии, Словакии, Украине и Швеции. После 7-14 дней скрининга и вымывания из организма нежелательных для исследования препаратов, соответствующие критериям включения пациенты прошли 8-недельное двойное слепое лечение, в течение которого они продолжали прием антидепрессантов и были рандомизированы (1: 1: 1) в группы дополнительного приема карипразина в дозе 1-2 мг/сут, карипразина в дозе 2-4,5 мг/сутки или плацебо. После окончания приема препарата пациенты находились под наблюдением в течение 1 недели для оценки безопасности. Данные исследования RGH-MD-75 были опубликованы в журнале Journal of Clinical Psychiatry.[5]

Более подробная информация об исследованиях 3111-301-001, 3111-302-001 и RGH-MD-75 доступна на сайте www.clinicaltrials.gov.

###

Карипразин (Vraylar) – пероральный атипичный антипсихотик для приема один раз в сутки, одобренный в США для лечения взрослых пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа (доза - от 3 до 6 мг/сутки), и для лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа (биполярная депрессия) у взрослых (доза - 1,5 или 3 мг/сут). Vraylar также одобрен для лечения шизофрении у взрослых (доза от 1,5 до 6 мг/сут). Хотя точный механизм действия Vraylarа неизвестен, его терапевтический эффект может быть обеспечен комбинацией частичного агонизма по отношению к центральным D₂-дофаминовым рецепторам и 5-HT_1A-серотониновым и антагонизма по отношению к 5-HT_2A- серотониновым рецепторам. Фармакодинамические исследования карипразина показали, что он действует как частичный агонист с высокой аффинностью связывания с дофаминовыми рецепторами D₃ и D₂ и серотониновыми 5-HT_1A. Карипразин in vitro продемонстрировал почти в 8 раз большее родство к дофаминовому D₃ рецептору по сравнению с D₂. Карипразин также действует как антагонист серотониновых рецепторов 5-HT_2B и 5-HT_2A с высокой и умеренной аффинностью связывания соответственно, а также связывается с рецепторами гистамина H1. Vraylar демонстрирует более низкую аффинность связывания с серотониновыми 5-HT_2C и α_1A-адренорецепторами и не обладает заметным сродством к холинергическим мускариновым рецепторам. Клиническая значимость этих данных, полученных in vitro, неизвестна. Карипразин разрабатывается совместно компаниями Gedeon Richter и AbbVie, при этом AbbVie отвечает за коммерциализацию в США, Канаде, Японии, Тайване и некоторых странах Латинской Америки (включая Аргентину, Боливию, Бразилию, Чили, Колумбию, Эквадор, Мексику, Перу и Венесуэлу). www.vraylar.com

Противопоказания. Vraylar противопоказан пациентам с установленной гиперчувствительностью. Реакции включали сыпь, зуд, крапивницу и явления, указывающие на ангионевротический отек.

Цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт: в клинических исследованиях с антипсихотическими препаратами у пожилых пациентов с деменцией наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных реакций, включая летальные исходы, по сравнению с плацебо. Vraylar не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): ЗНС, опасный для жизни симптомокомплекс, наблюдался при приеме антипсихотических препаратов. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, делирий и нарушения со стороны вегетативной нервной системы. Дополнительные признаки могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. В случае появления этих признаков необходимы немедленное прекращение приема карипразина, интенсивное симптоматическое лечение и мониторинг.

Поздняя дискинезия (ПД): риск развития ПД (синдрома потенциально необратимых, непроизвольных, дискинетических движений) и вероятность того, что она станет необратимой, может возрастать с увеличением продолжительности лечения и кумулятивной дозы. Синдром может развиться после относительно короткого периода лечения даже при низких дозах или после прекращения лечения. При появлении признаков и симптомов ПД, следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Поздние нежелательные реакции: нежелательные эффекты могут впервые появиться через несколько недель после начала приема Vraylar, вероятно, из-за того, что в плазме со временем накапливается как сам карипразин, так и его основные метаболиты. В результате частота нежелательных реакций в краткосрочных исследованиях может не отражать частоту после более длительного воздействия. Необходимо отслеживать нежелательные реакции, включая экстрапирамидные симптомы (ЭПС) или акатизию, и ответ пациента на лечение в течение нескольких недель после начала приема Vraylar и после каждого увеличения дозы. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата.

Метаболические изменения: атипичные нейролептики могут вызвать метаболические изменения, такие как:

• Гипергликемия и сахарный диабет: сообщалось о гипергликемии, в некоторых случаях связанной с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или смертью пациентов, получавших атипичные антипсихотики. До или вскоре после начала лечения необходимо измерять уровень глюкозы натощак и периодически контролировать его во время длительного лечения.
• Дислипидемия: атипичные антипсихотики вызывают неблагоприятные изменения липидов. До или вскоре после начала приема антипсихотических препаратов необходимо получить исходный липидный профиль натощак и периодически контролировать его во время лечения.
• Увеличение веса: при приеме Vraylar наблюдалось увеличение веса. Необходим контроль веса перед началом лечения и постоянно в ходе лечения.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз: сообщалось о лейкопении/нейтропении при применении антипсихотических средств, включая Vraylar. Сообщалось об агранулоцитозе (включая летальные случаи) при применении других нейролептиков. Необходим контроль показателей общего анализа крови и абсолютного количества нейтрофилов у пациентов с низким содержанием лейкоцитов или лекарственной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе. Необходимо прекратить прием Vraylar при первых признаках клинически значимого снижения лейкоцитов и при тяжелой нейтропении.

Ортостатическая гипотензия и обмороки: атипичные антипсихотики вызывают ортостатическую гипотензию и обмороки с наибольшим риском при начальном титровании и при увеличении дозы. Необходимо контролировать ортостатические показатели жизненно важных функций у пациентов с предрасположенностью к гипотензии и у пациентов с сердечно-сосудистыми/цереброваскулярными заболеваниями.

Падения: Vraylar может вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям и, как следствие, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или приемом лекарственных препаратов, которые могут усугубить эти эффекты, необходимо проводить оценку риска падения при назначении антипсихотических препаратов и периодическую оценку этого риска для пациентов, находящихся на длительной терапии.

Судороги: пациентам с судорогами в анамнезе или с состояниями, которые снижают порог судорожной готовности, следует принимать Vraylar с осторожностью.

Возможность когнитивных и двигательных нарушений: при приеме Vraylar сообщалось о сонливости. Пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих умственной активности (например, при работе с потенциально опасными механизмами, в том числе с транспортными средствами).

Нарушение регуляции температуры тела: необходимо с осторожностью принимать Vraylar пациентам, которые могут оказаться в условиях, повышающих температуру тела (например, физические нагрузки, сильная жара, обезвоживание или сопутствующее применение холинолитиков).

Дисфагия: нарушение моторики пищевода и аспирация связаны с приемом антипсихотиков. Антипсихотические препараты, включая Vraylar, следует применять с осторожностью у пациентов с риском аспирации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию Vraylar, поэтому рекомендуется снижение его дозы. Не рекомендуется одновременное применение с индукторами CYP3A4.

Нежелательные реакции: наиболее частые нежелательные реакции (≥5% и как минимум в два раза чаще, чем при приеме плацебо), отмеченные в ходе клинических исследований, перечислены ниже:

• Шизофрения: частота случаев в пределах рекомендуемого диапазона доз (Vraylar 1,5-3 мг/сутки и 4,5-6 мг/сутки по сравнению с плацебо): ЭПС (15%, 19% против 8%) и акатизия (9%, 13% против 4%).
• Биполярная мания: частота случаев в пределах рекомендуемого диапазона доз (Vraylar 3-6 мг/сутки по сравнению с плацебо): ЭПС (26% против 12%), акатизия (20% против 5%), рвота (10% против 4%), диспепсия (7% против 4%), сонливость (7% против 4%) и беспокойство (7% против 2%).
• Биполярная депрессия: частота случаев в пределах рекомендуемых доз (Vraylar 1,5 мг/сутки или 3 мг/сутки по сравнению с плацебо): тошнота (7%, 7% против 3%), акатизия (6%, 10% против 2%), беспокойство (2%, 7% против 3%) и ЭПС (4%, 6% против 2%).

См. полную информацию в Инструкции по применению препарата, включая особые предупреждения.

###

Gedeon Richter / «Гедеон Рихтер» – крупная фармацевтическая компания в Центральной и Восточной Европе с расширяющимся прямым присутствием в Западной Европе, Китае и Латинской Америке. Штаб-квартира компании расположена в Будапеште (Венгрия). К концу 2020 г. рыночная капитализация компании составила 3,8 млрд евро (4,5 млрд долларов США), а консолидированные продажи – примерно 1,6 млрд евро (1,8 млрд долларов США). Продуктовое портфолио компании охватывает множество важных терапевтических областей, включая женское здоровье, заболевания центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Компания располагает самым крупным научным подразделением в Центральной и Восточной Европе, а её оригинальные исследования сосредоточены на заболеваниях центральной нервной системы. Обладая общепризнанным опытом в области химии стероидов, компания Gedeon Richter является экспертом мирового уровня в области женского здоровья. Кроме того, компания также активно занимается разработкой биоаналоговых препаратов.

В активах Gedeon Richter – восемь производственных и исследовательских центров, а также собственный завод в России, открытый почти 25 лет назад и ставший первой иностранной производственной площадкой компании. Продажи Gedeon Richter в России в 2020 году составили около 15% от общего объема продаж в странах присутствия компании. По данным DSM Group, Gedeon Richter входит в ТОП-20 фармацевтических компаний, лидирующих по объёму продаж на территории РФ. Gedeon Richter является социально-ответственной компанией, реализуя проекты в области КСО на глобальном и российском уровнях. Ярким примером содействия компании росту культуры заботы о себе и своем репродуктивном здоровье стал социальный проект «Неделя женского здоровья «Гедеон Рихтер». На сегодняшний день штат компании составляет почти 13 тысяч человек в мире, около 1000 из которых трудится в России. www.g-richter.ru

###

Ссылки: